朱元璋南下袭取和州（安徽马鞍山和县），击败十万元军，随后攻破长江防线，杀入江南。郭子兴病死。朱元璋接任起义军都元帅，率领起义军进攻集庆（江苏南京）。
张士诚在朱元璋之后也渡江南下，杀向东部沿海地区。
刘福通挥军北伐。“刘福通遣将分略河南、山东、河北，京师大震”。妥欢帖睦尔急忙调兵遣将阻击刘福通。元军在太康（河南周口太康县）击败刘福通，“斩首数万”。
刘福通改变打法，分兵三路，以运动战反围剿。西路军杀向关中。中路军取道山西杀向上都。东路军取道山东杀向大都。元军被迫分兵围追堵截。
河南压力减轻，刘福通趁虚而入杀向汴梁。汴梁守军兵力薄弱，守将弃城而逃。刘福通轻取汴梁，把小明王接来，以汴梁为新首都。
汴梁是宋朝古都。红巾军建立宋国，以汴梁为都大有继承正统的意味。
刘福通之后便留在汴梁修都城、修宫殿，没有全力以赴继续北伐。
先前派出去的三路北伐军孤军奋战，先后失利。
西路军杀入关中，一度杀至长安城下，但遭到元军的反扑后溃败。
中路军洞穿山西杀入上都，将上都焚毁后又东进辽东打败了高丽（朝鲜）。高丽王弃城而逃，红巾军占领了高丽都城开京（朝鲜开城）。占领高丽后，红巾军看到满城的花姑娘忘了自己是干嘛来的了，就地成家不走了。高丽王不久后发起反攻。老丈人、小舅子忽然翻脸，把红巾军从姑娘炕上拖下来一刀砍了。残余红巾军狼狈逃过鸭绿江跑回国内，不想又撞上元军，只好举手投降。
东路军横扫山东一直打到大都的家门口蓟州（天津蓟县）。妥欢帖睦尔吓得不轻，急召四方勤王。勤王军未到，起义军已经杀至漷州（北京通县漷县镇）。妥欢帖睦尔吓得要去“北巡”，被手下死拉活劝才留下来。所幸柳林（北京通州区牛堡屯村）一战，起义军战败撤走，妥欢帖睦尔才稳住心神。
东路红巾军回到山东后重新建立起根据地。这时，芝麻李的部将赵君用率部来投红巾军。红巾军的首领毛贵原先是赵君用的手下，见赵君用落难来投自然不能拒绝。谁承想赵君用却包藏祸心，伺机杀死毛贵，企图吞并东路军独霸山东。毛贵的部将率军报仇，杀了赵君用。山东起义军从此陷入内讧，开始自相残杀。
红巾军三路北伐大军先后失败，实力大损。
但是红巾军北伐也重创了蒙古人的军力。同时，红巾军逼近大都，焚毁上都，也重创了蒙古人的心理。
元军精锐损失殆尽。妥欢帖睦尔现在能依仗的只剩下察罕帖木儿和李思齐两支部队。
察罕帖木儿是居住在颍州（安徽阜阳颍州区）的色目人。祖上随蒙古军队攻陷河南，之后便留在颍州为官。红巾军起义后，察罕帖木儿自己组织了一支军队配合元军与红巾军作战。因为屡立战功，察罕帖木儿不断升官，官至平章事。他的军队也不断扩充，成为元军的主力部队。
李思齐是罗山（河南信阳罗山县）的大地主。红巾军杀到罗山时，他组织了一帮人去和红巾军作战。红巾军为吸引贫苦百姓闹革命，喊出“摧富益贫”的口号，每到一地就开始打土豪分土地。地主豪富纷纷组织军队自卫。李思齐的军队就是其中的一支地主武装。后来也因为战功，李思齐被封为兵部尚书。
红巾军三路北伐时，察罕帖木儿和李思齐奉调进关。他们在陕西联手挫败了红巾军的西路军。西路军残余投降了李思齐。
红巾军的东路军进逼大都时，他俩又奉诏勤王，率军进驻河北。红巾军南撤后，元军也趁机发动反攻。
1359年，察罕帖木儿水陆并进围攻汴梁。刘福通屡次出战都被察罕帖木儿击败，只得死守不出。
经过数月苦战，汴梁弹尽粮绝。察罕帖木儿趁机对汴梁发动总攻，一举攻克汴梁。刘福通在城陷之时率领数百骑兵保护着小明王突围而出，逃往安丰（安徽淮南寿县）。
元军重新占领了河南。察罕帖木儿率军转战山东。
李思齐这时已经完全控制了关中。西路军的残余投降了李思齐。李思齐随即进攻四川，在嘉定（四川乐山）击败明玉珍。
明玉珍是徐寿辉的部将。他随徐寿辉杀入湖北，率军逆江而上去巫峡筹粮。有情报说重庆守备空虚，他率军偷袭得手，占领了重庆。随后他以重庆为基地派兵四出扩张地盘，攻克成都、嘉定、兴元（陕西汉中）等地，最终占领了整个四川。
徐寿辉的部将陈友谅杀了徐寿辉自立为帝。明玉珍不能接受陈友谅以臣弑君，自立为王，与陈友谅划清界限。
1361年，察罕帖木儿趁山东起义军内讧，与外甥扩廓帖木儿兵分两路夹攻山东。起义军抵挡不住元军的攻势，节节败退。红巾军将领田丰和王士诚献城投降。只有益都（山东潍坊青州市）死战不降。察罕帖木儿围住益都日夜攻打。
益都旦夕可下。就在这时候，先前投降察罕帖木儿的田丰和王士诚又后悔了，决定反叛察罕帖木儿。两人设计将察罕帖木儿请到自己的大营，一刀刺死，然后率军投奔益都。
扩廓帖木儿接管了察罕帖木儿的军队，发誓为察罕帖木儿报仇。他身先士卒率军攻城，一举攻陷益都。城陷之后，他把红巾军全部杀死，把田丰和王士诚的心挖出来祭奠察罕帖木儿。
这个扩廓帖木儿的父亲是汉人。他还有一个汉人名字叫王保保。
王保保据守黄河稳定住局势，把起义军限制在南方。