,1352年——1361年? ?反元起义蔓延全国。元军进剿失败。红巾军三路北伐，重创蒙元。
反元起义迅速蔓延全国。
脱脱见势不妙亲自出马率军镇压。
当时起义军风头最劲的当属芝麻李。芝麻李有勇有谋，出手便占领了徐州及其所属各县。“竖大旗，募人为军，从之者十余万人”。
脱脱率军包围了徐州，昼夜攻打。能发射大石的巨砲不间断地轰击徐州城墙，终于打开一个缺口。元军一拥而入，攻陷了徐州。脱脱下令屠城以儆效尤。
脱脱认为起义军不过是一群乌合之众，不堪一击，令贾鲁率军继续追剿起义军，自己回朝供职。
当时起义军各自为战，缺乏统一调度，给了元军各个击破的机会。元军杀死彭和尚，重创刘福通，击溃徐寿辉，包围了郭子兴。起义军陷入低潮。
但是起义军遍地开花令元军兵不敷用疲于奔命。“日久，粮益乏，士卒咸困”。贾鲁在围攻郭子兴期间得病而死，更加打击了元军的士气。围攻郭子兴的元军没了主帅只得撤围而走。郭子兴转危为安。
随后，盐贩出身的张士诚率部攻克高邮（江苏扬州高邮市），自立为王，宣布建立大周国。
张士诚称王建国让脱脱脸上无光。脱脱调兵遣将去围剿张士诚。
徐寿辉曾经称帝，也是元军重点打击目标。
张士诚、徐寿辉把元军吸引过去，其他各路起义军趁机发展实力。郭子兴的部将朱元璋发展了三万军队。
元军击溃了徐寿辉，但败在张士诚手下。
妥欢帖睦尔大怒，命令脱脱再次出马进剿起义军。
脱脱从全国各地抽调军队。西域、西蕃（西藏）也派兵助战。元军号称百万大军杀向张士诚。
脱脱率军杀至高邮。张士诚率军迎战被脱脱杀败。脱脱包围了高邮，日夜攻打。
高邮旦夕可下。正在这时，一纸圣旨传来，脱脱被妥欢帖睦尔军前解职。原来妥欢帖睦尔听信谗言，怀疑脱脱有拥兵自立的企图，下令削去脱脱的官爵，解散脱脱组建的百万大军。
进谗言的人叫哈麻，靠谄媚得宠。他向妥欢帖睦尔推荐西番僧人传授房中术，以养生为名使妥欢帖睦尔沉溺于淫乐。脱脱离京出征，哈麻暂时代理朝政。他知道脱脱对自己不满，设法阻止脱脱回朝复职。他对皇后说，脱脱对太子不满，打算改立他人。皇后大怒，不断向妥欢帖睦尔诬陷脱脱。有皇后的谗言垫底，哈麻诬陷脱脱聚集百万大军迟迟不能剿灭一帮乌合之众是因为存有私心。妥欢帖睦尔信以为真，于是下令解除脱脱的职务，流放千里之外。哈麻又假传圣旨逼脱脱服毒自尽。
脱脱聚集的百万大军被妥欢帖睦尔勒令解散。百万大军包括各王的私人军队、地方军队、地主武装、吐蕃、西域的援军。哈麻担心脱脱利用这支军队谋反，通过家属向前线将领传话，如果不马上离开脱脱，京城的家属将被灭族。一日之间，百万大军一哄而散。
有些部队在将领跑掉后群龙无首，不知道该何去何从，索性投了起义军。
当时高邮旦夕将下，起义军已经决定投降免死。只是张士诚担心自己作为“匪首” 难逃一死，尚且犹豫不决。次日早晨，起义军忽然发现城外的元军不见了！
张士诚咸鱼翻生。
哈麻取代脱脱掌握了军政大权，重新组织兵力进剿起义军。但元军军心已乱，无心作战。
陷入低潮的各路起义军趁机恢复攻势。
当时灾祸不断，不是大旱就是蝗灾、地震，遍地饥民。连京城大都都爆发了饥荒，出现易子而食现象。大量饥民的存在为起义军提供了取之不尽的兵源。起义军的势力重新强大起来。
元帝妥欢帖睦尔身处危局而不自知，依然沉溺后宫。他在淫乐之余又喜欢上发明创造。他亲自画图设计了一艘龙舟。龙舟“行时，其龙首眼口爪尾皆动”。他设计的宫漏更加精巧。宫漏是古代的计时器，相当于后来的钟表，通过控制水或沙流动的速度来计算时间。妥欢帖睦尔设计的宫漏每到整点便有一个仙女浮水而上，与此同时两边的神人开始敲钟，神人旁边的狮子凤凰开始舞蹈。妥欢帖睦尔心灵手巧被人称作“鲁班天子”。
妥欢帖睦尔的英文译音应该是“To home-Timer”。他设计的宫漏开始运转之日，也是“回家计时器”被触发之时。蒙古人滚回大草原的日子开始倒计时。
1355年，刘福通立韩林儿为帝，别号小明王，以亳
ó]州（安徽亳州）为都城建立宋国。
各路起义军都奉小明王为盟主，合力向元朝发起攻击。
徐寿辉攻破襄阳、武昌，重新控制了湖北，随后向湖南发展。